La fibrosis quística es una enfermedad multisistémica que se caracteriza por insuficiencia pancreática exocrina y a la larga puede que endocrina, que conduce a unas pérdidas aumentadas de grasa por heces, y por ello pérdida de vitaminas liposolubles, malnutrición frecuente,  e infecciones crónicas de las vías respiratorias asociadas con la pérdida de la función pulmonar, exacerbaciones pulmonares repetidas y en última instancia insuficiencia respiratoria. La fisioterapia pulmonar  intensiva, el tratamiento antibiótico dirigido y en última instancia el trasplante de pulmón ha sido una magnífica aportación a la salud de estos enfermos, así como los avances en vitaminoterapia y en enzimología pancreática con la administración exacta de enzimas según esteatorrea porcentual, medida por el método Fecal Near Infra Red Absorption (FENIR), como hemos venido haciendo en mi laboratorio de Via Augusta, desde finales del siglo pasado.

La fibrosis quística está causada por mutaciones genéticas que dan lugar a una proteína deficiente o  malfuncionante (la fibrosis quística transmembrana reguladora de la conductancia, CFTR)  que es un canal de aniones que normalmente está presente en la membrana epitelial. La Phe508del (c.1521_1523delCTT; anteriormente F508del) , es la mutación CFTR más común; Aproximadamente el 45% de los pacientes con fibrosis quística son homocigóticos para este alelo.

La mutación Phe508del CFTR causa un defecto de procesamiento que reduce severamente los niveles de proteína en la membrana epitelial ; para los pocos canales que por ello llegan a la superficie celular, la mutación también interrumpe la apertura del canal.

En conjunto, estos efectos conducen a una actividad mínima de transporte de cloruro. Un enfoque para tratar la fibrosis quística es abordar la causa subyacente de la enfermedad dirigida a la disfunción de la proteína CFTR. Por lo tanto, se piensa que el restablecimiento de la función de la proteína CFTR en el  transporte  de cloruros en los  p.Phe508del (antes F508del CFTR),  requiere al menos dos etapas: corrección del mal procesamiento celular para aumentar la cantidad de CFTR mutado funcional y potenciación para aumentar además la apertura del canal.

Dos nuevos fármacos pueden ayudar mucho a estos enfermos, mejorando la función respiratoria ( Lumacaftor–Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del CFTR.  Claire E. Wainwright, M.B., B.S., M.D., J. Stuart Elborn, M.D., Bonnie W. Ramsey, M.D. and cols. N Engl J Med 2015; 373:220-231July 16, 2015DOI: 10.1056/NEJMoa1409547)  y por ello secundariamente la digestiva .

Uno de ellos el Lumacaftor  es un corrector de la proteína CFTR que se ha demostrado in vitro que corrige el mal funcionamiento de la proteína  p.Phe508del CFTR y aumenta la cantidad de proteínas localizadas en la superficie celular..

Otro fàrmaco, el Ivacaftor es un potenciador de la proteína  CFTR que aumenta in vitro, la probabilidad de apertura de los canales  CFTR (es decir, la fracción de tiempo que los canales están abiertos) y mejora los resultados clínicos en pacientes de 6 años de edad o mayores que tienen fibrosis quística y al menos una copia de la mayoría de las mutaciones de clase III. Estudios in vitro han demostrado que ivacaftor además potencia la proteína p.Phe508del CFTR  localizada en la superficie    y  la combinación de lumacaftor con ivacaftor se ha asociado con un mayor aumento en el transporte de cloruro que administrando cualquiera de los dos gentes por separado.

Como comenta Will Boggs MD, January 04, 2017, en Medscape La combinación de lumacaftor e ivacaftor es efectiva para el tratamiento a largo plazo de pacientes con fibrosis quística (FQ) homocigotos para la mutación F508del-CFTR, según el estudio PROGRESS.

Anteriormente se demostró que Ivacaftor, un potenciador de CFTR, no era eficaz en estos pacientes; Lumacaftor, un corrector CFTR, mejora el procesamiento y el tráfico de la proteína F508del-CFTR, pero también parece que carece de eficacia en monoterapia en estos pacientes.

En conjunto, sin embargo, lumacaftor con ivacaftor resultó en la mejora de la función pulmonar y la reducción de las tasas de exacerbación pulmonar en pacientes con FQ que tenían al menos 12 años y homocigotos para la mutación F508del-CFTR, apoyando la aprobación de esta combinación para el tratamiento de esta población de pacientes , señalan los investigadores en The Lancet Respiratory