Deficiencia de alfa 1 antitripsina. Esperanza de tratamiento
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La deficiencia de alfa 1 antitripsina, es uno de los problemas mas importantes de la hepatología pediátrica, para el que el único tratamiento ha sido hasta ahora el trasplante de hígado en fases avanzadas. Durante años el paciente afecto, desde su infancia, solo  puede mostrar una elevación de las transaminasas GOT y GPT, incluso  con bilirrubina normal, y buena función respiratoria y hepática para instaurarse más tarde signos de insuficiencia respiratoria, enfisema pulmonar, e insuficiencia hepática. Ahora puede nacer un rayo brillante de esperanza para estos enfermos.

La alfa1-antitripsina es una proteína producida por el hígado cuya función es proteger los pulmones (Alpha1-Antitrypsin (AAT) Deficiency. Updated: Sep 11, 2020. Author: Dora E Izaguirre Anariba, MD, MPH; Chief Editor: John J Oppenheimer, MD…). La deficiencia de alfa1-antitripsina (AATD o deficiencia de AAT) es una afección hereditaria que aumenta el riesgo de enfermedades pulmonares y hepáticas.

Si esta proteína está malformada o deficiente, el impacto es una predisposición para la enfermedad pulmonar obstructiva y la enfermedad hepática.

La deficiencia de alfa1-antitripsina (AATD) fue descrita por primera vez por Laurell y Eriksson en 1963. AATD es una condición genética relativamente común, que a menudo no se diagnostica. Las personas con AATD están predispuestas a la enfermedad pulmonar obstructiva y la enfermedad hepática (p. ej., cirrosis y carcinoma hepatocelular en niños y adultos). AATD es uno de los trastornos hereditarios más comunes entre las personas blancas. Su principal manifestación es el enfisema panacinar de aparición temprana. Se estima que alrededor del 1-5% de los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) diagnosticada tienen deficiencia de alfa1-antitripsina. Aunque es extremadamente raro, se ha informado enfisema en niños con DAAT. La incidencia de enfermedad hepática aumenta con la edad.

Una terapia de ARN de interferencia (ARNi) potencialmente primera en su clase en investigación se mostró prometedora para el tratamiento de pacientes con enfermedad hepática asociada con la deficiencia de alfa1-antitripsina (AAT), los resultados de un ensayo de fase II sugirieron una nueva esperanza para esta enfermedad hepática rara y mortal ((MEDSCAPE. Deficiencia de alfa1-antitripsina (AAT). A New Hope' for Rare, Deadly Liver Disease, Small fazirsiran trial sees fibrosis regressions for liver disease associated with AAT deficiency, by Zaina Hamza, Staff Writer, MedPage Today June 28, 2022)

 

16 pacientes fueron tratados con FAZIRSIRAN y experimentaron reducciones en la proteína AAT mutante tanto en el hígado como en el suero, así como reducciones en la carga de glóbulos, y las enzimas hepáticas de los pacientes alcanzaron niveles normales al final del estudio, informó Pavel Strnad, MD, de la Universidad Hospital Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule en Aquisgrán, Alemania, en la reunión de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado.

A las 24 o 48 semanas, siete pacientes que recibieron la dosis más alta de fazirsirán experimentaron regresión de su fibrosis hepática, aunque dos tuvieron progresión, y se observaron reducciones en la rigidez del hígado con la dosis más alta, según los hallazgos que se publicaron simultáneamente en New England Revista de Medicina.

"Los resultados del estudio AROAAT-2002 brindan múltiples líneas de evidencia de que el daño hepático preexistente en estos pacientes puede mejorar significativamente después del tratamiento con fazirsirán", dijo Strnad en una presentación de última hora. "Tenemos un gran candidato a fármaco, pero solo podremos llevar este fármaco a la clínica cuando entendamos mucho mejor la enfermedad".

Según los antecedentes de la publicación, la AAT está codificada por el gen SERPINA1 y protege el tejido pulmonar; los niveles bajos de AAT en la circulación pueden provocar enfermedades pulmonares. La deficiencia de AAT es causada por una mutación homocigota "Z" (inhibidor de proteinasa (PI) ZZ) y la retención de Z-AAT en el hígado puede provocar daño hepático, inflamación y fibrosis, lo que a su vez puede progresar a cirrosis portal. hipertensión, descompensación hepática o carcinoma hepatocelular.

"El estudio ofrece una nueva esperanza para un tratamiento exitoso para esta enfermedad rara pero potencialmente fatal", dijo Omar Massoud, MD, PhD, de la Clínica Cleveland en Ohio, quien no participó en este estudio.

Massoud dijo que será necesario evaluar los casos de progresión de la fibrosis. También advirtió que, dado que el fazirsirán reduce la producción tanto de AAT como de Z-AAT, "existe la preocupación de que esto pueda conducir al empeoramiento de la enfermedad pulmonar".

No hubo muertes en el estudio y ningún evento adverso (AE) llevó a la interrupción del tratamiento. En general, el 56 % de los EA se consideraron relacionados con el tratamiento, con EA comunes que incluyen artralgia (25 %), aumento de la creatina quinasa en sangre (25 %) y 19 % tenía dolor en la espalda o el pecho, diarrea, mareos, disnea, dolor de cabeza, o nasofaringitis.

Ocurrieron cuatro EA graves (diverticulitis, miocarditis viral, disnea y neuronitis vestibular), pero todos se resolvieron y "no parecían estar relacionados con el tratamiento", dijo Strnad.

Un estudio de fase II más grande, SEQUOIA, está examinando el efecto de fazirsiran versus placebo en pacientes con enfermedad hepática asociada con deficiencia de AAT.
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