GENÉTICA y ALZHEIMER.
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En la página web del 27 de marzo de 2022, escribí sobre la ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, y el mejor pronóstico que se obtiene si se ha seguido a lo largo de los años una dieta que conduzca a un nivel bajo de triglicéridos en sangre, situación que se consigue con una dieta baja en hidratos de carbono de rápida absorción. Hoy quiero referirme a datos genéticos publicado por Megan Brooks en Medscape;
Rare APOE Variants Reduce Alzheimer's Risk by More Than 60%, Megan Brooks. June 10, 2022.
“Dos mutaciones raras en el gen APOE, APOE ε4 (R251G) y APOE ε3 (V236E), reducen drásticamente el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA), según muestran los resultados de un gran estudio de asociación genética.
APOE ε4 (R251G) es una variante modificadora del riesgo recientemente identificada en la región de unión a lípidos de APOE que se hereda con APOE ε4 y reduce el riesgo de EA en más del 60 %.
"El APOE ε4 es el factor de riesgo genético más fuerte para la EA de inicio tardío, y la identificación de variantes genéticas que contrarresten su riesgo asociado puede arrojar nueva luz sobre su papel en la conducción de la EA", Yann Le Guen, PhD, Departamento de Neurología y Ciencias Neurológicas, Stanford
“"Es de esperar que nuestros hallazgos conduzcan al desarrollo de nuevos medicamentos que imiten el efecto de estas variantes genéticas en APOE para reducir el impacto de APOE ε4 en la patología de la EA", dijo Le Guen.
La otra variante, APOE ε3 (V236E), se hereda junto con APOE ε3 y reduce el riesgo de EA en más del 50 %. Anteriormente se demostró que estaba asociado con una disminución de la EA en cohortes más pequeñas, pero de manera más sólida en este conjunto de datos más grande, dicen los autores.
El estudio fue publicado en línea el 31 de mayo en JAMA Neurology.
Nuevos objetivos farmacológicos
Tanto R251G como V236E son variantes sin sentido que cambian un solo aminoácido en la secuencia de la proteína APOE. Son extremadamente raros; la frecuencia estimada de la población es inferior al 0,1%.
Para identificar estas raras variantes protectoras, los investigadores extrajeron datos genéticos de múltiples estudios en los que participaron 544 384 personas, incluidas 67 896 personas con EA, 28 484 personas con casos de EA (individuos con un familiar de primer grado con EA) y 340 306 personas sanas de control.
Las dos variantes se asociaron con una reducción de más del doble en el riesgo de EA, con una razón de probabilidad de 0,44 para R251G y 0,37 para V236E.
Además, entre los portadores de V236E, hubo un retraso de 10,5 años en la edad de inicio de la DA en comparación con los no portadores; entre los portadores de R251G, hubo una tendencia hacia un retraso de 6 años.
Con ambas variantes, la incidencia acumulada de EA creció más lentamente con la edad.
Los investigadores señalan que la ubicación de estas variantes protectoras, cerca de la porción carboxilo terminal de APOE, respalda los estudios que sugieren que el dominio C-terminal juega un papel importante en la patogénesis de la EA.
"Las grandes reducciones de riesgo informadas aquí sugieren que se deben realizar ensayos químicos y funcionales de proteínas de estas variantes, ya que tienen el potencial de guiar el desarrollo de fármacos dirigidos a APOE", escriben.
"Esperamos que el trabajo posterior aclare los mecanismos detrás de este efecto protector, allanando el camino para terapias novedosas, como moléculas pequeñas, que reducen la patología de la EA y retrasan el inicio de la EA", dijo Le Guen a Medscape Noticias Médicas.
Contrarrestar el riesgo APOE ε4
En un editorial vinculado, Gil Rabinovici, MD, y Dena Dubal, MD, PhD, del Departamento de Neurología de la Universidad de California, San Francisco, señalan que si bien estas variantes en APOE son muy raras, "la magnitud de sus efectos observados es grande y, por lo tanto, mejorará nuestra comprensión de las vías biológicas a través de las cuales APOE modifica profundamente el riesgo de EA".
Al poner los hallazgos en un contexto clínico más amplio, Rabinovici y Dubal señalan que tener R251G en asociación con APOE ε4, o V236E en asociación con APOE ε3, resultó en un efecto protector "similar o incluso superior al grado de protección proporcionado por APOE ε2 En el caso de R251G, una sola sustitución de aminoácido anuló el riesgo de portar APOE ε4.
"Una mejor comprensión de estas vías probablemente identificará nuevos objetivos terapéuticos que pueden retrasar o posiblemente prevenir la enfermedad incluso en personas con alto riesgo genético debido a APOE ε4 o variantes genéticas patogénicas autosómicas dominantes, o incluso personas con EA de inicio tardío", agregan. .
Rare APOE Variants Reduce Alzheimer's Risk by More Than 60%, Megan Brooks. June 10, 2022.
“Dos mutaciones raras en el gen APOE, APOE ε4 (R251G) y APOE ε3 (V236E), reducen drásticamente el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA), según muestran los resultados de un gran estudio de asociación genética.
APOE ε4 (R251G) es una variante modificadora del riesgo recientemente identificada en la región de unión a lípidos de APOE que se hereda con APOE ε4 y reduce el riesgo de EA en más del 60 %.
"El APOE ε4 es el factor de riesgo genético más fuerte para la EA de inicio tardío, y la identificación de variantes genéticas que contrarresten su riesgo asociado puede arrojar nueva luz sobre su papel en la conducción de la EA", Yann Le Guen, PhD, Departamento de Neurología y Ciencias Neurológicas, Stanford
“"Es de esperar que nuestros hallazgos conduzcan al desarrollo de nuevos medicamentos que imiten el efecto de estas variantes genéticas en APOE para reducir el impacto de APOE ε4 en la patología de la EA", dijo Le Guen.
La otra variante, APOE ε3 (V236E), se hereda junto con APOE ε3 y reduce el riesgo de EA en más del 50 %. Anteriormente se demostró que estaba asociado con una disminución de la EA en cohortes más pequeñas, pero de manera más sólida en este conjunto de datos más grande, dicen los autores.
El estudio fue publicado en línea el 31 de mayo en JAMA Neurology.
Nuevos objetivos farmacológicos
Tanto R251G como V236E son variantes sin sentido que cambian un solo aminoácido en la secuencia de la proteína APOE. Son extremadamente raros; la frecuencia estimada de la población es inferior al 0,1%.
Para identificar estas raras variantes protectoras, los investigadores extrajeron datos genéticos de múltiples estudios en los que participaron 544 384 personas, incluidas 67 896 personas con EA, 28 484 personas con casos de EA (individuos con un familiar de primer grado con EA) y 340 306 personas sanas de control.
Las dos variantes se asociaron con una reducción de más del doble en el riesgo de EA, con una razón de probabilidad de 0,44 para R251G y 0,37 para V236E.
Además, entre los portadores de V236E, hubo un retraso de 10,5 años en la edad de inicio de la DA en comparación con los no portadores; entre los portadores de R251G, hubo una tendencia hacia un retraso de 6 años.
Con ambas variantes, la incidencia acumulada de EA creció más lentamente con la edad.
Los investigadores señalan que la ubicación de estas variantes protectoras, cerca de la porción carboxilo terminal de APOE, respalda los estudios que sugieren que el dominio C-terminal juega un papel importante en la patogénesis de la EA.
"Las grandes reducciones de riesgo informadas aquí sugieren que se deben realizar ensayos químicos y funcionales de proteínas de estas variantes, ya que tienen el potencial de guiar el desarrollo de fármacos dirigidos a APOE", escriben.
"Esperamos que el trabajo posterior aclare los mecanismos detrás de este efecto protector, allanando el camino para terapias novedosas, como moléculas pequeñas, que reducen la patología de la EA y retrasan el inicio de la EA", dijo Le Guen a Medscape Noticias Médicas.
Contrarrestar el riesgo APOE ε4
En un editorial vinculado, Gil Rabinovici, MD, y Dena Dubal, MD, PhD, del Departamento de Neurología de la Universidad de California, San Francisco, señalan que si bien estas variantes en APOE son muy raras, "la magnitud de sus efectos observados es grande y, por lo tanto, mejorará nuestra comprensión de las vías biológicas a través de las cuales APOE modifica profundamente el riesgo de EA".
Al poner los hallazgos en un contexto clínico más amplio, Rabinovici y Dubal señalan que tener R251G en asociación con APOE ε4, o V236E en asociación con APOE ε3, resultó en un efecto protector "similar o incluso superior al grado de protección proporcionado por APOE ε2 En el caso de R251G, una sola sustitución de aminoácido anuló el riesgo de portar APOE ε4.
"Una mejor comprensión de estas vías probablemente identificará nuevos objetivos terapéuticos que pueden retrasar o posiblemente prevenir la enfermedad incluso en personas con alto riesgo genético debido a APOE ε4 o variantes genéticas patogénicas autosómicas dominantes, o incluso personas con EA de inicio tardío", agregan. .
